论点丨关于肺造血功能的一些启示
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当你回首往事时
就会发现一切的累积
都有其意义
来自加州大学旧金山分校的科学家们发现，肺有造血功能，而它生产血细胞的能力还不低——在小鼠模型中，由肺部制造的血小板数量超过了总体的一半。
关于肺造血功能的一些启示
作者：孙学军
《自然》在线刊登了一篇颠覆大部分人常识的论文。来自加州大学旧金山分校的科学家们发现，肺有造血功能，而它生产血细胞的能力还不低——在小鼠模型中，由肺部制造的血小板数量超过了总体的一半，进一步研究发现肺也具有制造其他血液细胞的功能。这显然属于完全意义的颠覆性发现，因为过去从来不知道肺竟然也是造血器官。许多网站都相继转载这一重要消息，就不多此一举，这里我想谈谈一些个人看法。
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造血系统是指机体内制造血液的整个系统，由造血器官和造血细胞组成。主要包括卵黄囊、肝脏、脾、肾、胸腺、淋巴结和骨髓。正常人体血细胞是在骨髓及淋巴组织内生成。造血细胞均发生于胚胎的中胚层，随胚胎发育过程，造血中心发生转移。正常人体血细胞是在骨髓及淋巴组织内生成。造血细胞均发生于胚胎的中胚层，随胚胎发育过程，造血中心转移，出生前的造血分为三个阶段：
卵黄囊造血期始于人胚第3周，停止于第9周。肝造血期肝脏造血始于人胚第6周，至第4－5个月达高峰，以红、粒细胞造血为主，不生成淋巴细胞。此阶段脾、肾、胸腺和淋巴结等参与造血。脾脏自第5个月有淋巴细胞形成，至出生时成为淋巴细胞的器官。6~7周的人胚已有胸腺，并开始有淋巴细胞形成，胸腺中的淋巴干细胞也来源于卵黄囊和骨髓。骨髓造血期开始于人胚第4个月，第5个月以后始成为造血中心，从此肝脾造血渐减退，骨髓造血功能迅速增加，成为红细胞、粒细胞和巨核细胞的主要生成器官，同时也生成淋巴细胞和单核细胞。淋巴结参与红细胞生成时间很短，从人胚第4个月以后成为终生造淋巴细胞和浆细胞的器官，其多能干细胞来自胚胎肝脏和骨髓，淋巴干细胞还来自于胸腺。刚出生时全身骨髓普遍造血，5岁以后由四肢远侧呈向心性退缩，正常成人红骨髓主要见于全身扁平骨，肱骨及股骨近端骨髓中尚残留有红骨髓组织，其余为黄骨髓。黄骨髓平时无造血功能，但在生理需要时，黄骨髓、肝、脾、甚至淋巴结可恢复造血功能，称为髓外造血。
造血系统的特点就是多器官，多次转移不同器官为中心的。只不过过去从来没有发现肺也参与造血功能。
肺具有什么特点，这里是全身器官中氧气最丰富的组织，这里是和空气直接接触的唯一的内脏器官，也是组织运动最剧烈的器官之一。氧气浓度可能是血小板选择在这里发育的一个因素，呼吸运动导致的毛细血管舒张运动也有利于血小板的产生，也许从巨核细胞胞质裂解脱落可能需要一个机械压缩过程，而肺正好提供了这样的部位。血小板的功能主要是凝血并避免伤口出血，也具有营养功能。是否需要在高浓度氧气的刺激也需要考虑。
造血系统本来就是一个全身性功能，全身都有血管分布，不同器官都具有潜在的造血功能，例如脑内小胶质细胞就是一种组织单核细胞，淋巴细胞和白细胞都存在分裂成熟的特征，这些过程许多是在不同器官发生的。不同组织都分布这成体干细胞，如脑内有神经干细胞，心脏有心肌祖细胞，肝脏肌肉无不例外，干细胞本来具有多潜能特点，理论上也能转化为造血细胞。肺内发现造血功能，给其他器官造血功能的研究提供了新的研究思路和研究方向。预计这方面将有更多新发现。
另外，肺内造血功能何时出现，肺内造血功能的贡献大小等这些问题仍然需要深入研究。
肺部也能造血？Nature发文颠覆传统认知
作者：子非鱼（转载请注：解螺旋·医生科研助手）
血小板主要来源于骨髓的巨核细胞一直都是科研界的共识，然而来自加州大学旧金山分校的研究者的新发现可以说是颠覆了这一传统理论，他们认为肺部在血液生成中也起着极其关键的作用，而这一点竟被人类忽略了近百年之久。
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而肺的造血功能之所以在现在才被揭露出冰山一角，完全归功于突破性新技术"双光子活体成像"技术（2PIVM）和荧光报告转基因鼠（血小板发出绿色荧光）的应用。
研究者利用2PIVM实现了对活体小鼠肺部微小血管单个细胞的观察，并发现了令人吃惊的一幕：有大量的巨核细胞聚集于小鼠肺部的血管，且能以每小时生成1000万个血小板的速度来进行工作，小鼠体内有近一半的血小板竟是由肺部提供的。
图中，肺部的巨核细胞（绿色）正在合成血小板
为了确定肺部这些巨核细胞的来源，研究者首先将普通小鼠的肺部移植到了具有能发绿色荧光的巨核细胞的转基因小鼠内（图c上），并发现移植的肺部也能发出绿色荧光；同时将转基因小鼠的肺移植到普通小鼠中（图c下），却没有发现任何荧光。
最终研究者确定了肺部巨核细胞并非来源于肺部本身，而是来源于骨髓；另外，尽管肺中巨核细胞总数与骨髓中的总数相当，但肺巨核细胞比骨髓中的巨核细胞更为不成熟。
检测肺部巨核细胞来源的肺移植实验
其实，通过2PIVM技术观察到，实际上在肺中只有血管内巨核细胞释放血小板。而为了挖掘出肺部血管外巨核细胞的奇能异技，研究者将转基因小鼠PF4-tomato（肺间质巨核细胞发绿色荧光）的肺组织移植到血小板计数较低的突变小鼠c-mpl−/−中。
检测肺血管外巨核细胞功能的肺移植实验
移植后，突变小鼠体内能爆发了一波绿色荧光，并将血小板计数迅速拉回到正常水平，并维持了数月之久，而这远远超过了单个巨核细胞或血小板的寿命（3-5天）。
因此研究者推断肺血管外巨核细胞很有可能是巨核细胞祖细胞（MkPs），而它在突变小鼠体内被激活并可分裂增殖为健康的巨核细胞，重塑血小板的生产。
另外，研究者发现将正常小鼠的肺组织中的祖细胞分选出来后，并注射至骨髓受损且缺乏正常血液干细胞（HSCs）的突变小鼠体内，可恢复血小板计数；而且这些干细胞在形态上与骨髓造血细胞并无差别，不过除了肺中的ST-HSC数量比脾脏多，其它干细胞数量均低于骨髓和脾脏。
为了检测肺移植能否逆转骨髓受损，他们将健康且能发荧光的肺组织移植入了骨髓受损且缺乏正常血液干细胞（HSCs）的突变小鼠体内，而后在骨髓中发现了由肺衍生造血干细胞，如MkPs，LT-HSC，ST-HSCs，MPP2和MPP3 / 4等，说明了肺中的造血祖细胞是可以迁移到骨髓并逆转HSC缺陷和相关的血细胞减少。
因而，以上研究结果证明了成年肺部的确是大量血液祖细胞与干细胞的居住地，且能在必要时迁移至骨髓并修复其造血功能。
最后，研究者还测试了肺造血祖细胞是否能够进行多系骨髓重建，他们进行了mTmG供体移植肺组织，并跟踪外周血和骨髓中的成熟谱系。
发现在移植后的突变小鼠体内能检测到其他种类的血细胞，如嗜中性粒细胞、B细胞与T细胞等免疫细胞，而这表明肺对总体造血也起着极其重要的作用。
总之，研究人员在肺部找到了很多不同种类的巨核细胞祖细胞与血液干细胞，它们能在血小板减少和骨髓相对干细胞缺乏的条件下，从肺部迁移至骨髓并重新生成血小板，同时也可为多种造血谱系作出贡献。
这也恰恰证实了肺部不仅是血小板生成的主要部位，同时也是一种具有相当大的造血潜能的器官，为治疗血液相关性疾病提供了一种新的思路。
肺部参与血小板合成的模型
参考文献：The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors
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本文系综合孙学军教授和解螺旋文章。
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